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抗がん剤：分子標的薬

 

　分子標的薬について
分子標的薬が登場するまで、抗がん剤と言えば「増殖速度が比較的速い細胞」をターゲットとする作用機序が一般的であった。つまり、正常細胞を含めた不特定多数の細胞が標的となっていたのである。

 

そうではなく、「細胞の増殖や浸潤、転移などに関わるがん細胞特有の分子をターゲットとする」という考えに基づいて創生されたのが分子標的薬である。

 

分子標的薬はがん細胞のみを標的としているため、正常細胞への影響を出来るだけ少なくするように設計されている。そのため、「髪が抜ける」など抗がん剤の典型的な副作用が認められなくなった代わりに、分子標的薬特有の副作用が出現する。

 

分子標的薬には「小分子化合物」と「モノクローナル抗体」の二種類がある。小分子化合物の一般名では、最後にイブ（ib）と付けられる。モノクローナル抗体の場合ではマブ
（mab）と付けられる。

 

　主な作用機序
分子標的薬の作用機序としては、主に以下の三つに分けられる。

 

　①シグナル伝達阻害
細胞分裂や増殖などの過程において、シグナル伝達が必要不可欠である。このシグナル伝達系を阻害することが出来れば、細胞増殖を抑制することが出来る。

 

分子標的薬では、がん細胞に高発現しているシグナル伝達系に作用することで抗がん作用を示す。分子標的薬のターゲットとして重要であるチロシンキナーゼはこのシグナル伝達系に関わっている。

 

　②血管新生阻害
細胞が必要とする栄養や酸素などは、血管を流れる血液から運ばれてくる。特に、急激な細胞増殖を行う際はより多くの栄養を必要とする。

 

そこで、がん細胞は栄養を効率よく取り入れるために、自分のところへ新しく血管を作ってしまう。これを血管新生という。

 

この血管新生を阻害することが出来れば、がん細胞は栄養不足となるため細胞増殖が抑えられる。

 

　③細胞周期調節
細胞分裂において、細胞は「G1期→S期→G2期→M期」と細胞周期が回転することによって増殖する。この細胞周期の回転を、ある部分でストップさせることが出来れば細胞増殖が抑制される。

 

細胞周期に関わるターゲットとしては「CD20」や「プロテアソーム」など様々である。

 

　チロシンキナーゼとは
チロシンキナーゼとは、タンパク質のチロシン残基をリン酸エステル化する酵素のことである。この反応は細胞の分化・増殖、免疫細胞などのシグナル伝達に重要な役割を果たす。

 

重要なのは、これらシグナル伝達系の欠損が多くのがん疾患に関わっているという点である。チロシンキナーゼには様々な種類があり、どのチロシンキナーゼを阻害するかによってターゲットとするがんも異なってくる。

 

 

　シグナル伝達阻害薬
・上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬
上皮成長因子受容体（EGFR）とは、細胞の増殖に関わる因子を認識することでシグナル伝達を行う、チロシンキナーゼ型の受容体のことである。上皮成長因子受容体（EGFR）は細胞膜上に存在するが、この受容体が活性化されると細胞の分化・増殖が起こる。

 

この上皮成長因子受容体（EGFR）は多くの細胞に見られ、変異が起こることでがん化や浸潤・転移に関わるようになる。

 

非小細胞肺がんや大腸がんをはじめとして様々ながん細胞で上皮成長因子受容体（EGFR）が過剰発現しており、がん細胞の増殖が活発となっている。さらに、過剰発現している細胞はそうでない細胞と比べ、高い転移性を示すことが分かっている。

 

ここで、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼのリン酸化を阻害すると、がん細胞の増殖に必要なシグナル伝達を遮断することが出来る。これによって、がん細胞の増殖を抑制する。

 

このような作用を示す薬としてはゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）、セツキシマブ（商品名：アービタックス）、パニツムマブ（商品名：ベクティビックス）などがある。

 

・ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）阻害薬
HER2は受容体型チロシンキナーゼであり、その構造は上皮成長因子受容体（EGFR）と類似している。HER2はEGFR2やERBB2、NEUと呼ばれることもある。

 

HER2はHER2/neu（erbB-2とも呼ばれる）という遺伝子によってコードされており、この遺伝子に変異が起こることでHER2が過剰に発現するようになる。

 

HER2は正常細胞においてもわずかに存在しており、心臓・神経の発達や細胞増殖・分化に関与している。そのため、HER2の過剰発現によって、細胞の増殖や分化が促進される。

 

このHER2が過剰発現しているがんの場合、HER2を阻害することでがん細胞の増殖を抑えることが出来る。このような作用を示す薬としてはトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）がある。

 

・Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
慢性骨髄性白血病や一部の急性リンパ性白血病では染色体の異常が起こっており、この異常な染色体をフィラデルフィア染色体と呼ぶ。

 

染色体の一部がちぎれて他の染色体に結合することを「転座」と呼ぶが、フィラデルフィア染色体は22番染色体と9番染色体が互いに入れ替わる相互転座が起こることで発生する。

 

　

 

22番染色体にはbcr遺伝子という領域があり、9番染色体にはabl遺伝子という領域がある。相互転座によって、これらの遺伝子が繋がり、bcr-ablという新しい遺伝子領域ができる。

 

フィラデルフィア染色体のbcr-abl遺伝子によってBcr-Ablという異常なタンパクが作られるようになり、このタンパクの作用によってシグナル伝達の異常が発生し、白血病細胞の過剰な増殖が起こる。

 

Bcr-Ablではチロシンキナーゼ活性が亢進しているが、このチロシンキナーゼ活性を阻害するとBcr-Abl発現細胞を細胞死へと導くことが出来る。

 

このような作用をする薬としてはイマチニブ（商品名：グリベック）がある。

 

　血管新生阻害薬
・血管内皮細胞増殖因子（VEGF）阻害薬
「けがを負った後」や「周期的な子宮内膜の修復」など、一部の生理現象において新たに血管が作られる血管新生は重要である。

 

胚形成などの胎児期においても血管新生が必要不可欠である。サリドマイド薬害では手足の短い新生児が生まれたが、これはサリドマイドが血管新生阻害作用をもっていたためである。

 

生理現象や胎児期の発育において重要な役割をもつ血管新生であるが、がんにとってはこの血管新生が問題となる。がん細胞はこの血管新生を利用し、自分のところへ新たに血管を作ることで効率よく栄養を取り入れようとする。

 

血管新生に関与するタンパク質の一つとして血管内皮細胞増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF）がある。VEGFは血管内皮細胞成長因子、血管内皮増殖因子、血管内皮成長因子と呼ばれることもある。

 

血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を阻害するとがん細胞による血管新生が抑制され、がん細胞を兵糧攻めにする事が出来る。これによって、がん細胞の増殖速度を低下させる。

 

このような作用をする薬としてはベバシズマブ（商品名：アバスチン）がある。

 

　

 

 

　細胞周期調節薬
・抗CD20モノクローナル抗体
CD20は正常細胞やがん細胞に関係なく、B細胞の細胞表面に発現している。

 

このCD20に対して特異的に結合するモノクローナル抗体を作用させると、「補体を介した細胞融解（CDC作用）」や「マクロファージ・ナチュラルキラー細胞を介した細胞破壊（ADCC作用）」によって細胞死を起こさせることが出来る。

 

この作用によって抑制できるがんとしては、CD20が発現しているB細胞性非ホジキンリンパ腫がある。

 

リンパ系に出来るがんとして「ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」があるが、これはがん細胞の性状や形態・配列などによって区別される。日本人のほとんどは非ホジキンリンパ腫である。

 

非ホジキンリンパ腫の中でも「B細胞ががん化したもの」と「T細胞またはNK細胞ががん化したもの」の二つに大別されるが、前者がB細胞性非ホジキンリンパ腫である。

 

B細胞性非ホジキンリンパ腫にモノクローナル抗体を結合させると、前述した通りがん化したB細胞を細胞死へと導くことが出来る。このような作用をする薬としてはリツキシマブ（商品名：リツキサン）がある。

 

・プロテアソーム阻害薬
プロテアソームとは、不要となったタンパク質の分解を行う酵素複合体のことである。そして、細胞周期にプロテアソームが大きく関わっている。

 

細胞周期が回転するためにはエンジンが必要であり、このエンジンとしてサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（CDK）が関わっている。

 

サイクリンはサイクリン依存性キナーゼと結合して複合体を形成し、酵素を活性化する。この複合体が各細胞周期で働くタンパク質をリン酸化することで細胞周期の制御を行う。

 

細胞周期が回転し終わった場合、エンジンとして活躍したサイクリン/サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の複合体は不要となり、プロテアソームによって分解される。

 

ここでは、細胞周期に関するタンパク質としてサイクリン/サイクリン依存性キナーゼ（CDK）を挙げたが、当然ながら他にもいろいろなタンパク質が細胞周期に関与している。

 

なお、プロテアソームによってタンパク質を分解する場合、何でもかんでも分解する訳にはいかない。そのため、分解を行うタンパク質に目印を付ける必要がある。この目印としてユビキチンがある。

 

ユビキチンはユビキチンリガーゼによってタンパク質に結合し、このユビキチンがさらにユビキチン化することでユビキチンが何重にも折り重なった状態となる（ポリユビキチン化）。プロテアソームはこのポリユビキチン化された部分を認識し、タンパク質を分解する。

 

プロテアソームを阻害すると細胞周期の不要となったタンパク質が分解されずに残ってしまう。これによって、抗がん作用を発揮することが出来る。

 

このような作用をする薬としてボルテゾミブ（商品名：ベルケイド）がある。

 

・ビタミンA誘導体
白血病にはいろいろな種類があるが、その一つとして急性骨髄性白血病がある。ビタミンAは細胞の分化誘導作用をもっており、急性前骨髄球性白血病（APL）の治療薬として用いられる。

 

急性前骨髄球性白血病での白血病細胞では分化や成熟に関して異常をきたしているため、幼若な細胞形態をとっている。この幼若な白血病細胞が増えるのが急性前骨髄球性白血病である。

 

分化が不十分である細胞であるので、分化を促進させることが出来れば急性前骨髄球性白血病を治療することが出来る。ビタミンAは細胞の分化誘導作用をもつため、その誘導体は幼若な白血病細胞（前骨髄球）からの分化を促進する。

 

このような作用をする薬としてトレチノイン（商品名：ベサノイド）、タミバロテン（商品名：アムノレイク）などがある。トレチノインは全トランスレチノイン酸とも呼ばれる。

 

トレチノインが発見される以前、急性前骨髄球性白血病は最も治りにくい白血病の一つであった。しかし、トレチノインが臨床応用されるようになってから、急性前骨髄球性白血病は病気の症状が見られなくなる寛解に最も導入しやすい白血病のひとつとなった。

 

　さまざまな分子に作用する分子標的薬
分子標的薬の中には「特定のこの分子だけに作用する」という性質ではなく、例えば複数のキナーゼに作用するなど、いろいろなタンパク質をターゲットとしていることがある。

 

このような分子標的薬の例としてソラフェニブ（商品名：ネクサバール）がある。

 

ゲフィチニブの標的として上皮成長因子受容体（EGFR）があるが、このEGFRのシグナル伝達経路の一つとしてMAPキナーゼ経路がある。このMAPキナーゼ経路にはRasやRafなど、いろいろなシグナル系が関与している。この中で、ソラフェニブはRafの活性化を抑えることでシグナル伝達を阻害し、がん細胞の増殖を抑制する。

 

さらに、ソラフェニブは血管新生に関わる血管内皮細胞増殖因子（VEGF）や血小板由来成長因子（PDGF）を阻害する作用をもつ。このように、多くの分子を標的とする分子標的薬も存在する。