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脂質異常症（高脂血症）治療薬

 

　脂質異常症とは
脂質が過剰であるなど、異常な量の脂質が血液中に含まれる場合を脂質異常症という。血液中に含まれる脂質が多いと、動脈硬化になりやすくなる。

 

脂質異常症にはコレステロールやトリグリセリド(TG) が関与している。これらの値が高いと脂質異常症となる。

 

コレステロールには悪玉コレステロール(LDL) と善玉コレステロール(HDL) が存在する。悪玉コレステロールであるLDLは肝臓から末梢へとコレステロールを運搬する。それに対し、善玉コレステロールであるHDLは末梢のコレステロールを肝臓へ戻す働きをする。

 

脂質異常症の治療は悪玉コレステロールのLDLを減らし、善玉コレステロールのHDLを増やすように働く。つまり、基本は「LDL↓、HDL↑」となる。しかし、後で述べるがこれには例外がある。

 

　脂質産生とLDL・HDLの働きと脂質異常症治療薬

 

・脂質産生のメカニズム
脂質異常症の治療薬を理解するには、まず脂質産生のメカニズムやLDL・HDLの働きを理解していないといけない。以下にその機構を示す。

 

　

 

まずはコレステロールとトリグリセリド(TG) の産生について見ていきたいと思う。

 

　①コレステロール合成阻害薬 (HMG-CoA還元酵素阻害薬) ： スタチン系薬物
肝臓においてアセチルCoAはHMG-CoAとなる。重要なのは、このHMG-CoAがHMG-CoA還元酵素によってメバロン酸へと変換されることである。そして、メバロン酸は様々な代謝を受けてコレステロールへと変換される。

 

ここでHMG-CoA還元酵素を阻害すれば、HMG-CoAはメバロン酸へと変換されなくなる。メバロン酸の産生がストップしてしまうため、コレステロールの合成も阻害されるのである。

 

このような作用機序でコレステロール値を下げる薬にプラバスタチン（商品名：メバロチン）、シンバスタチン（商品名：リポバス）、アトルバスタチン（商品名：リピトール）がある。「～スタチン」とくれば、コレステロール合成阻害薬である。

 

コレステロール合成阻害薬は肝細胞のLDL受容体を増加させる作用がある。これによって、血中のLDLを減少させるのだが、詳しいことは後で述べる。

 

副作用として、横紋筋融解症がある。

 

　②コレステロール異化促進薬
肝臓で合成されたコレステロールは血中へ移行する。しかし、全てが血中へ移行するわけではなく、胆汁酸へと変換されて排泄されるものも存在する。

 

つまり、コレステロールをより胆汁酸へ変換させればコレステロール値が下がるはずである。このように、コレステロールから胆汁酸への変換を促進する薬としてプロブコール（商品名：シンレスタール、ロレルコ）がある。

 

また、プロブコールには抗酸化作用がある。この抗酸化作用によってLDLの酸化変性を防ぎ、動脈硬化を予防する作用をもつ。

 

なお、プロブコールはLDLを減少させるがHDLも減少させてしまう。これが、「脂質異常症治療薬の基本はLDL↓、HDL↑」という考えの例外である。

 

　③胆汁酸吸収阻害薬
コレステロールが胆汁酸として消化管に排泄されたはいいが、排泄された胆汁酸が再び吸収されることがある。この胆汁酸の吸収を防ぐことが出来れば、コレステロールを減少させることができる。

 

消化管において胆汁酸の吸収を阻害する薬にコレスチラミン（商品名：クエストラン）がある。コレスチラミン、コレスチラミドは陰イオン交換樹脂であり、胆汁酸を吸着させることで吸収を防ぐ。

 

　④トリグリセリド(TG) 合成阻害薬 ： フィブラート系薬物
トリグリセリド合成阻害薬はトリグリセリド(TG) の加水分解を促進することで、血中トリグリセリド(TG) 濃度を減少させる。

 

このような薬にクロフィブラート（商品名：ビノグラック）、ベザフィブラート（商品名：ベザトールSR）がある。「～フィブラート」と名前が付けば、トリグリセリド(TG) 合成阻害薬と予想することができる。

 

副作用として、横紋筋融解症がある。

 

　⑤コレステロール吸収阻害薬
コレステロールは体内で合成されるが、食物として小腸からも吸収される。そのため、コレステロールが小腸から吸収される機構を阻害すれば、血液中のコレステロール値を下げることができる。

 

コレステロール吸収には小腸コレステロールトランスポーターと呼ばれる輸送体が関与しており、この輸送体を阻害することでコレステロール吸収を抑えることができる。

 

このように、小腸からのコレステロール吸収を抑制する薬としてエゼチミブ（商品名：ゼチーア）がある。

 

 

・肝臓から血中・末梢への脂質の動き
以下にVLDLが血中へ移行した後の脂質の様子を示す。

 

　

 

VLDLとして血中へ移行すると、LDLへ変換される。LDLはLDL受容体を介して末梢へコレステロールを運搬する。

 

ここで、プラバスタチンなどのスタチン系薬物は「肝臓のLDL受容体を増加させる」という作用があることを思い出してほしい。スタチン系薬物によってHMG-CoA還元酵素が阻害されているため、新しくコレステロールを合成することはできない。つまり、スタチン系薬物はコレステロールを減少させる。

 

肝臓でのコレステロールが減少するため、減った分のコレステロールを補おうとする。このときコレステロールは合成できないため、血中のコレステロールを肝臓へもってくるようにする。

 

コレステロールを肝臓へ効率よく移行させるため、肝臓においてLDL受容体を増加させる。これによって、血中のコレステロールが減少するのである。

 

末梢へと移行したコレステロールであるが、これらはホルモン合成や細胞構築などに利用される。そして、過剰のコレステロールはHDLによって肝臓へと運ばれる。

 

　⑥リポタンパクリパーゼ(LPL) 活性化薬
リポタンパクリパーゼ(LPL) が活性化されると、トリグリセリド(TG) の加水分解が促進される。つまり、血中トリグリセリド濃度が減少する。このような働きをする薬にデキストラン硫酸エステルナトリウムがある。

 

薬物名	商品名	作用機序	注意点
プラバスタチン シンバスタチン アトルバスタチン	メバロチン リポバス リピトール	HMG-CoA還元酵素阻害 　→コレステロール減少	副作用：横紋筋融解症 フェブラート系と併用注意
クロフィブラート ベザフィブラート	ビノグラック ベザトールSR	ペルオキシソーム増殖因子 活性化受容体αアゴニスト 　→リポタンパクリパーゼ(LPL) 活性化 　→トリグリセリド(TG) 減少	副作用：横紋筋融解症 スタチン系と併用注意
プロブコール	シンレスタール ロレルコ	コレステロールの胆汁酸変換促進 　→コレステロール減少   抗酸化作用 　→LDLの酸化変性抑制	LDL↓、HDL↓
コレスチラミン	クエストラン	胆汁酸吸着による排泄促進 　→コレステロール減少
エゼチミブ	ゼチーア	小腸コレステロール トランスポーターを阻害 →コレステロール減少
デキストラン硫酸 エステルナトリウム		リポタンパクリパーゼ(LPL) 活性化 　→トリグリセリド(TG) 減少