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インバースアゴニスト：逆作動薬

 

　インバースアゴニストとは
インバースアゴニストは英語で「inverse agonist」と書く。そして、「inverse」とは「逆の」という意味がある。つまり、アゴニストは受容体の刺激薬であるが、それと逆の作用をするのがインバースアゴニストである。つまり、受容体を抑制するように刺激するのである。

 

インバースアゴニストはアンタゴニストとは異なっている。アンタゴニストは受容体に結合するだけで何も作用しない薬物のことである。

 

　

 

アンタゴニストに対し、インバースアゴニストは受容体を抑制するように刺激する。つまり、ある意味インバースアゴニストはアンタゴニストよりも強力に受容体を阻害するのである。アンタゴニストの中にインバースアゴニストがあると考えれば分かりやすい。

 

　

 

　内因性の活性がある受容体
受容体はアゴニスト存在下で活性化する。これは当然のことであるが、アゴニストが存在しなくてもわずかに活性化している受容体も存在する。つまり、これらの受容体には内因性の活性があるのである。

 

通常のアンタゴニストではこれら内因性の活性まで抑えることが出来ない。なぜなら、アンタゴニストはただ受容体に結合するだけで何も作用しないからである。

 

これら内因性の活性まで抑えるのがインバースアゴニストである。インバースアゴニストが結合することでアゴニストが結合できなくなるだけでなく、もともと受容体がもっていた内因性の活性まで打ち消してしまうのである。

 

内因性の活性をもつ受容体には「GABA受容体」や「AT1(アンジオテンシン1)受容体」などがある。これらの受容体において、アンタゴニストでは抑えきれない作用をインバースアゴニストでは抑えてくれる。

 

　なぜインバースアゴニストとなるか
アゴニスト非存在下において、受容体は不活性のコンフォメーションをとっている。しかし、内因性の活性がある受容体においてはアゴニスト非存在下においても、わずかに活性化したコンフォメーションを取っていると考えられる。そして、「不活性のコンフォメーション」と「活性化したコンフォメーション」は平衡状態にあるとも考えられる。

 

アンタゴニストは、「不活性のコンフォメーション」と「活性化したコンフォメーション」の両方に等しく結合する。そのため、コンフォメーションの平衡状態に変化はない。

 

ところがインバースアゴニストは「不活性のコンフォメーション」を取っている受容体に選択的に結合する。これにより、「不活性のコンフォメーション」が安定化される。つまり、平衡は「不活性のコンフォメーション」の方へと流れていくのである。これにより、「活性化したコンフォメーション」を取る受容体数が減少する。つまり、内因性の活性が低下するのである。