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抗がん剤：代謝拮抗剤

 

　代謝拮抗剤について
がん細胞は増殖するために活発なDNA合成を行う。このDNA合成には材料が必要であり、このような材料としては核酸（プリン塩基、ピリミジン塩基）や葉酸などがある。

 

代謝拮抗剤は「核酸と似た物質によって、がん細胞へ核酸として間違って取り込ませる」、「DNAの材料の一つである葉酸の合成を阻害する」などによってDNA合成を阻害する。これによって、がん細胞の増殖を抑制する。

 

　葉酸代謝拮抗薬
・ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（DHFR阻害薬）
葉酸は体内で合成することができないため、食物から摂取する必要がある。腸管から吸収された葉酸は核酸合成に使用するために代謝を受ける。

 

まず葉酸に対して葉酸レダクターゼが作用することでジヒドロ葉酸となる。さらに、ジヒドロ葉酸にジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）が作用することでテトラヒドロ葉酸となる。テトラヒドロ葉酸は補酵素として核酸合成に寄与する。

 

ここでジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害すると、テトラヒドロ葉酸を作ることが出来なくなってしまう。これにより、プリン合成やチミジル酸合成が阻害され、細胞増殖が抑制されてしまう。

 

このようなジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することで抗がん作用を示す薬としてメトトレキサート（商品名：メソトレキセート）がある。

 

　

 

メトトレキサートは抗がん作用の他に、免疫抑制作用や抗リウマチ作用（抗炎症作用）を期待して投与されることもある。これは、メトトレキサートの投与によってリンパ球や抗体産生が抑制されるためである。

 

メトトレキサートの解毒薬としてはホリナートカルシウム（商品名：ロイコボリン、ユーゼル）が使用される。メトトレキサートはジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害するが、ホリナートカルシウムはジヒドロ葉酸レダクターゼには関与せずに活性型葉酸へと変換される。これにより、メトトレキサートによって抑制されていた核酸合成が再開される。

 

ホリナートカルシウムはメトトレキサートの副作用を抑制する目的で「メトトレキサート注射後」や「メトトレキサートの副作用が強く出た場合」などに使用される。

 

　ピリミジン代謝阻害薬
・チミジル酸シンターゼ阻害薬
DNAを構成する要素としてチミン（T）がある。このチミンを合成するための酵素の一つとしてチミジル酸シンターゼが存在する。チミジル酸シンターゼを阻害するとチミン合成がストップしてしまい、最終的に細胞死となる。

 

このようなチミジル酸シンターゼを阻害することで細胞増殖を抑制し、抗がん剤としての作用を示す薬として5-フルオロウラシル（商品名：5-FU）がある。

 

5-フルオロウラシルはウラシルの5位水素原子がフッ素に変換された構造をしている。

 

　

 

フッ素原子は水素原子とほぼ同じ大きさのため、チミジル酸シンターゼが間違って5-フルオロウラシルを取り込んでしまう。これによって、チミジル酸シンターゼの働きを阻害する。

 

5-フルオロウラシルのプロドラッグ（代謝されることで活性本体となる薬）として、テガフール（商品名：フトラフール）やカペシタビン（商品名：ゼローダ）などが開発されている。

 

これらのプロドラッグは体内で代謝されることによって5-フルオロウラシルとなり効果を発揮するが、「5-フルオロウラシルの代謝を防ぎ、抗がん作用を長く持続させる薬」や「5-フルオロウラシルの副作用を軽減する薬」を同時に投与されることがある。

 

 

　プリン代謝阻害薬
・IMPデヒドロゲナーゼ（IMPDH）阻害薬
イノシン一リン酸（IMP）はヌクレオチド構造をもつ化合物であり、このイノシン一リン酸（IMP）からアデニンとグアニンが誘導される。

 

イノシン一リン酸（IMP）からアデニンとグアニンを合成するためには、まずIMPデヒドロゲナーゼ（IMPDH）が作用してイノシン一リン酸（IMP）をキサンチル酸（キサントシン一リン酸：XMP）へと変換する必要がある。

 

つまり、IMPデヒドロゲナーゼ（IMPDH）を阻害するとアデニン、グアニンの合成がストップし、これによって細胞増殖が抑制される。

 

このような作用をする薬としては6-メルカプトプリン（商品名：ロイケリン）がある。

 

6-メルカプトプリンは構造内に硫黄原子を持っており、代謝されることでイノシン一リン酸（IMP）の酸素原子が硫黄原子に置き換わったチオイノシン酸（TIMP）へと変換される。このチオイノシン酸（TIMP）がIMPデヒドロゲナーゼ（IMPDH）を阻害する。

 

　

 

・アデノシンデアミナーゼ (ADA）阻害薬
アデノシンやデオキシアデノシンを脱アミノ化し、イノシンやデオキシイノシンへと変換する酵素にアデノシンデアミナーゼ (ADA）がある。このアデノシンデアミナーゼ (ADA）を阻害すると、アデノシンとデオキシアデノシンが蓄積する。

 

ここで重要なのは、「デオキシアデノシンはリンパ系細胞に障害をもたらすと考えられている」という点である。アデノシンデアミナーゼ (ADA）阻害によってデオキシアデノシンが増え、その結果としてデオキシアデノシンが血中へ溢れることになる。

 

デオキシアデノシンは細胞内に取り込まれることでデオキシアデノシン三リン酸（dATP）となる。デオキシアデノシン三リン酸（dATP）は「DNAの合成阻害」、「DNA鎖の切断」などに関与すると考えられている。

 

また、デオキシアデノシン三リン酸（dATP）はRNAのメチル化に関わるS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼという酵素を阻害する。これにより、RNAにも影響を与える。

 

このような作用をする薬としてはペントスタチン（商品名：コホリン）がある。

 

 

　リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬
リボヌクレオチドレダクターゼは、「リボヌクレオチドのリボース部分を還元することで、デオキシリボースへと変換する酵素」としての役割をもつ。この働きを阻害すると、DNA合成が抑制されてしまう。

 

このような作用をする薬としてヒドロキシカルバミド（商品名：ハイドレア）がある。

 

　ヌクレオチドアナログ
・ピリミジンアナログ
ピリミジンアナログによる抗がん剤は「DNAポリメラーゼ」や「リボヌクレオチドレダクターゼ」による阻害が考えられている。前者ではピリミジンアナログをDNAポリメラーゼに誤って取り込ませ、DNA鎖に組み込まれることでDNA合成を阻害する。

 

また、「リボヌクレオチドのリボース部分を還元する酵素」にリボヌクレオチドレダクターゼがあるが、ピリミジンアナログはこのリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することでDNA合成を抑制する。

 

このような作用を示すピリミジンアナログとしてはシタラビン（商品名：キロサイド）、ゲムシタビン（商品名：ジェムザール）がある。シタラビンはAra-CやAraCと略されることがある。

 

・プリンアナログ
プチンアナログは、ピリミジンアナログと同じように「DNAポリメラーゼ」や「リボヌクレオチドレダクターゼ」を阻害すると考えられている。

 

このような薬としてはフルダラビン（商品名：フルダラ）、クラドリビン（商品名：ロイスタチン）などがある。

 

分類		薬物名	商品名
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（DHFR阻害薬）		メトトレキサート	メソトレキセート
チミジル酸シンターゼ阻害薬		5-フルオロウラシル	5-FU
		テガフール	フトラフール
		カペシタビン	ゼローダ
IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬（IMPDH阻害薬）		6-メルカプトプリン	ロイケリン
アデノシンデアミナーゼ阻害薬(ADA阻害薬）		ペントスタチン	コホリン
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬		ヒドロキシカルバミド	ハイドレア
ピリミジンアナログ		シタラビン	キロサイド
		ゲムシタビン	ジェムザール
プリンアナログ		フルダラビン	フルダラ
		クラドリビン	ロイスタチン
メトトレキサート解毒薬		ホリナートカルシウム	ロイコボリン ユーゼル