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ブリリンタ（チカグレロル）の作用機序：抗血小板薬

 

虚血性心疾患として、狭心症や心筋梗塞が知られています。こうした病気を発症する人の場合、血液がドロドロになってしまうことによって血管内に血栓（血の塊）を生じやすくなっています。

 

そこで、血栓の生成を防止することで虚血性心疾患を予防しなければいけません。

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）は狭心症や心筋梗塞の治療薬として知られており、血液サラサラ作用によって血栓の生成を防止します。これにより、結果として虚血性心疾患が起こらないように治療します。

 

 

虚血性心疾患と経皮的冠動脈形成術について

 

まず、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）を発症している方はどのような状態になっているのでしょうか。

 

心臓に栄養を送るための血管として、冠動脈が知られています。動脈硬化などによって冠動脈が細くなると、その分だけ血流が滞るようになります。その結果、心臓を動かすために必要な栄養や酸素が行きわたらず、胸に激しい痛みを生じるようになります。この状態が狭心症です。

 

 

動脈硬化が進行すると、血管壁にコレステロールが付着することで盛り上がっていきます。こうして生じるのがプラークです。プラークによって血管が狭くなると、狭心症を引き起こしやすくなります。

 

ちなみに、プラークは破れやすくいつ出血してもおかしくありません。このときの出血によって血栓を生じると、冠動脈を塞いでしまう恐れがあります。血栓によって冠動脈が塞がれた状態が心筋梗塞です。

 

心筋梗塞は非常に重篤な病気であり、命に直接かかわります。そこで、血栓が生成しないように調節する必要があります。

 

・経皮的冠動脈形成術（PCI）について

 

狭心症などの虚血性心疾患を発症している方では、前述の通り冠動脈が狭くなっています。そこで、この状態を改善するために活用される手術法として経皮的冠動脈形成術（PCI）があります。経皮的冠動脈形成術はPCIともPTCAとも呼ばれます。

 

経皮的冠動脈形成術では、狭心症によって細くなっている冠動脈にカテーテルと呼ばれる細い管を通します。このときのカテーテルはバルーンカテーテルと呼ばれ、その名の通りバルーン（風船）がついています。

 

カテーテルを冠動脈の細くなった部位まで通した後、バルーンを膨らませます。そうすれば、強制的に冠動脈が細くなった部分を押し広げることができます。

 

また、バルーンで押し広げるだけでなく、冠動脈の細くなった部位に対して「ステント」と呼ばれる金属製の網状の筒を留置し、手術後に冠動脈の血管が再び細くなってしまうのを物理的に防止する方法も行われています。

 

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の作用機序

 

しかしながら、経皮的冠動脈形成術を施した後も再発リスクがゼロになるわけではないため、血液ドロドロの状態を改善させなければいけません。また、アテローム血栓症（血管内で血栓を生じてしまう病気）のリスクがある人では、同様に血液の状態を正す必要があります。

 

そこで、血液が固まりにくくするようにします。血栓は血の塊です。血が固まりにくくなれば、結果として血栓の生成を防止できます。

 

それでは、なぜ血が固まるのかというと、ここには血小板が関わっています。ケガをしたときに出血しますが、このときはすぐに血栓ができて血が固まります。これは、血液が空気と触れることで反応し、固まるようになっているからです。

 

ただ、血管内で血が固まってしまうと不都合なことが起こり、病気を生じてしまいます。

 

このとき、血小板凝集（血小板が固まって血栓を生じること）を引き起こす過程に関わっている物質としてcAMPが存在します。cAMPが増えると、血小板凝集が抑制されます。つまりcAMPが増えれば、それだけ血液が固まりにくくなり、血栓を生じにくくなります。

 

このとき、cAMPの生成を防止するものとしてADP受容体があります。そこで、ADP受容体の働きを阻害してしまえば、結果としてcAMPの量が増え、血液サラサラ作用を得られることが分かります。

 

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）はADP受容体阻害薬です。ADP受容体を選択的に阻害することによって、「血小板凝集の抑制」に関わるcAMPを増やし、血液を固まりにくくすることによって血栓生成を防止するのです。

 

専門的な言葉を使えば、以下のようなメカニズムをたどります。

 

 

このような作用メカニズムによって、虚血性心疾患を治療する薬がブリリンタ（一般名：チカグレロル）です。

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の特徴

 

血小板凝集を抑制することで血栓生成を防止する薬としては、他にもプラビックス（一般名：クロピドグレル）があります。

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）はADP受容体（P2Y₁₂受容体）に結合し、その働きを阻害します。プラビックス（一般名：クロピドグレル）も同様にADP受容体（P2Y₁₂受容体）を阻害しますが、ブリリンタはプラビックスとは異なるADP結合部位に結合すると考えられています。

 

また、重要なのは薬としての作用を表すときに肝臓での代謝が必要ないということです。プラビックス（一般名：クロピドグレル）では、肝臓で代謝を受けた後にようやく薬としての効果を発揮します。こうした薬をプロドラッグと呼び、そのままの状態では効果がなく、肝代謝されなければ薬として作用することはありません。

 

ただ、肝臓での代謝酵素は人によって働きが異なります。アルコールに強い人と弱い人がいる（アルコール分解酵素の働きに違いがある）のと同じように、代謝酵素は遺伝的に違いがあります。

 

これはつまり、プラビックス（一般名：クロピドグレル）は人によって効果の強さにバラつきを生じるケースがあることを意味しています。代謝酵素の生まれつきの強さ・弱さによって薬の働きが違ってくるのです。

 

一方、ブリリンタ（一般名：チカグレロル）では作用を得るために肝臓での代謝（代謝活性化）は必要ありません。そのため、プラビックス（一般名：クロピドグレル）に比べて個人差を生じにくいと考えられています。

 

このような特徴により、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）の発症を防止するために活用され、血小板凝集を阻害することで病気を治療する薬がブリリンタ（一般名：チカグレロル）です。

 

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の効能効果・用法用量

 

実際にブリリンンタを用いるとき、経皮的冠動脈形成術（PCI）が適応される狭心症・心筋梗塞やアテローム血栓症（脳梗塞）の予防をするために活用されます。

 

このときの用法用量としては以下になります。

 

・不安定狭心症や心筋梗塞

 

薬の効果を最大限に引き出すため、最初は負荷投与（ローディングドーズ）として初回だけ多めの量を使用します。このとき、ブリリンタ（一般名：チカグレロル）を180mg服用し、2回目以降は維持用量として90mgを1日2回服用します。

 

・陳旧性心筋梗塞

 

心筋梗塞を発症して30日以上経過した状態を陳旧性心筋梗塞といいます。症状は安定していますが、こうした心筋梗塞の予防にブリリンタ60mgを1日2回投与します。

 

「65歳以上（高齢者）、糖尿病、心筋梗塞、慢性の腎機能障害（透析患者など）」の要因がある人の中で陳旧性心筋梗塞にブリリンンタを活用します。

 

・ブリリンタの特性

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）には60mgと90mgがあるため、それぞれ使い分けます。

 

ブリリンタを使用するとき、低用量アスピリンであるバイアスピリン（一般名：アスピリン）やバファリン配合錠と併用します。バイアスピリンやバファリン配合錠は血小板凝集を抑制するため、ブリリンタと併用することで相乗効果を期待できます。

 

また、患者さんによっては一包化や半錠・粉砕などを行うことがあります。ブリリンタ（一般名：チカグレロル）は一包化や粉砕などが問題なく、簡易懸濁法として錠剤を水に溶かして投与しても大丈夫です。

 

特に理由がない場合、朝と夕の食後に服用します。ただ、食後の服用が難しい場合は食前や空腹時（食間）の飲んでも問題ありません。ブリリンタは食事の影響がない薬であることが確認されています。

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の副作用

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の主な副作用は出血であり、皮下出血、鼻出血（鼻血）、出血（内出血）、穿刺部位出血、血尿、血腫、挫傷、呼吸困難などがあります。血液凝固を阻害する薬であるため、必然的に出血傾向になってしまうのです。

 

その他の副作用には、発疹（かゆみ、じんましん）、悪心・嘔吐（吐き気）、下痢、浮動性めまい、回転性めまい、痛風・高尿酸血症、低血圧などがあります。

 

重大な副作用としては、出血（頭蓋内出血、消化器系出血など）が知られています。頭蓋内出血では頭痛、悪心・嘔吐（吐き気）、意識障害、片麻痺、突然の頭痛などの初期症状が表れます。消化器系出血では頻脈、冷汗、血圧低下、気分不快、吐血、下血などが表れます。

 

アナフィラキシー（血圧低下、息切れ、ふらつき、動悸、咳症状など）や血管浮腫（腫れ・むくみ、じんましんなど）も重大な副作用として知られています。

 

なお、ブリリンタ（一般名：チカグレロル）では投与禁忌の患者さんがいます。例えば「頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血など出血している人」や「血友病（血液が固まりにくくなる病気）の人」です。こうした人に投与すると出血を助長して症状を悪化させる恐れがあります。

 

また、中等度以上の肝障害患者も投与禁忌です。ブリリンタは主に肝臓で代謝を受けることで不活性化されるため、肝機能に異常のある方ではブリリンタの作用が強く出てしまいます。

 

その他、禁忌ではないですがCOPD、気管支喘息、高尿酸血症・痛風、高血圧、徐脈などの疾患をもつ人では慎重投与になっています。

 

手術を控えている人であれば、血液が固まりにくい状態を回避するためにブリリンタ（一般名：チカグレロル）の投与を手術前に中止することがあります。このとき、手術の5日以上前には休薬します。

 

同効薬のプラビックス（一般名：クロピドグレル）であれば、手術前の休薬に10～14日ほど必要なので、ブリリンタでは休薬期間が短くて済みます。

 

ただ、手術前に投与中止するとはいっても、抜歯や内視鏡検査・生検など大手術でない場合はブリリンタを服用したまま行うことがあります。ただ、出血の危険性が高いと判断された場合は中止したり、プレタール（一般名：シロスタゾール）など他の薬へ置換（切り替え）したりすることがあります。

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の飲み合わせ（相互作用）

 

ブリリンタには飲み合わせがあり、併用禁忌となっている薬が設定されています。前述の通りブリリンタは主に肝臓での代謝によって不活性化されるため、併用禁忌薬物には肝臓での代謝酵素が大きく関わっています。

 

肝代謝酵素の中でも、ブリリンタの代謝にはCYP3Aと呼ばれる酵素が関与しています。そのため、この代謝酵素に関わる薬と併用すると相互作用（飲み合わせ）を生じる危険性があります。例えば、CYP3A4の働きが阻害されると、ブリリンタの代謝が行われにくくなって薬の作用が強まり、副作用を起こしやすくなります。

 

肝臓に存在するCYP3A4の働きを阻害する薬としては、以下のようなものがあります。

 

 

薬の作用が増強される恐れがあるため、上記の薬物とは併用禁忌です。

 

一方でブリリンタの作用が減弱してしまうことがあります。薬を使用することで肝臓のCYP3A4の量が増え、結果としてブリリンタ（一般名：チカグレロル）は素早く代謝・不活性化されるようになり、薬の効果が減弱してしまいます。

 

肝臓でのCYP3A4の量を増やす薬としては以下のような薬物があります。

 

 

これらの薬物や健康食品とも併用禁忌です。

 

なお、上記以外に「CYP3A4が主な代謝酵素であるため、飲み合わせのある薬」には高血圧治療薬ヘルベッサー（一般名：ジルチアゼム）、不整脈治療薬ワソラン（一般名：ベラパミル）、ジフルカン（一般名：フルコナゾール）、抗がん剤イレッサ（一般名：ゲフィチニブ）などがあります。

 

また、グレープフルーツジュースなどもCYP3A4を阻害するので飲み合わせのある食品だといえます。

 

高齢者への使用

 

腎障害や肝障害を含め、高齢者では一般的に生理機能が低下しているため慎重投与です。ただ、心血管疾患は高齢者であるほど発症する確率が高く、高齢者であってもブリリンタ（一般名：チカグレロル）が活用されます。

 

特に陳旧性心筋梗塞では「65歳以上の人」であることがブリリンタを使用する目安になるため、高齢者にブリリンタを活用しても大丈夫です。

 

小児（子供）への使用

 

小児への使用については、一般的に低用量アスピリンとしてバイアスピリン（一般名：アスピリン）が用いられます。ただ、バイアスピリンだけでは難しい場合、抗血小板薬が活用されます。

 

ただ、ブリリンタでは「小児への安全性は確立していない」とされています。また、古くから活用されており、使い方も確立されているプラビックス（一般名：クロピドグレル）を小児へ用いれば問題ありません。

 

妊婦・授乳婦への使用

 

妊娠中の方へブリリンタ（一般名：チカグレロル）を使用するのは、安全性が確立されていないとなっています。ただ、禁忌の薬ではないので治療による有効性が上回ると判断された場合は使用することがあります。

 

授乳中の人については、ブリリンタの使用を避けるようにします。

 

 

ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の効果発現時間

 

次に、ブリリンタの作用時間や効果発現時間などについて確認していきます。ブリリンタは血中濃度（血液中の薬物濃度）が最高値に達するまで2.0時間ほどかかります。また、半減期（薬の濃度が半分になる時間）は8.7時間です。

 

薬が体内から消失していくとき、26～35時間ほど経過したらほぼ代謝・不活性化されて薬が存在しない状態になります。また、定常状態（薬の作用が安定した状態）になるまでには2日ほどかかります。

 

同効薬との違いや特徴

 

同じ作用機序の抗血小板薬としてパナルジン（一般名：チクロピジン）、プラビックス（一般名：クロピドグレル）、エフィエント（一般名：プラスグレル）などがあります。パナルジンについては、より安全性を高めた薬としてプラビックスが発売されたためあまり使用されることはありません。

 

また、プラビックスでは薬としての効果を示すため、肝臓での代謝酵素（CYP2C19の働き）が作用することでようやく薬として働くことができるようになります。プロドラッグと呼ばれ、肝臓で代謝を受けることによって有効成分として活性化するのです。

 

ただ、人によって「肝臓の代謝酵素が遺伝的に欠損している」など薬の効果に個人差を生じることがあります。しかし、ブリリンタでは薬の効果を示すために肝臓での活性化が必要ないため、個人差が少ないだけでなく、薬の投与早期から効果を得ることができます。

 

整理すると、前述の通りブリリンタ（一般名：チカグレロル）の不活性化は主に肝臓で行われます。薬は体内にとって異物であるので不活性化しなければいけませんが、このときは肝臓が関わります。

 

しかし、薬としての効果を得るとき、プラビックス（一般名：クロピドグレル）のように肝臓での代謝は必要ありません。ただ、ブリリンタ（一般名：チカグレロル）の効果がなくなる過程としては、肝臓での代謝酵素（CYP3A4）が関わっているということになります。

 

ちなみに、エフィエント（一般名：プラスグレル）についても、薬の効果を得るために代謝活性化が必要ない薬です。

 

他剤との併用

 

他の薬とブリリンタを併用することで病気を治療することはよくあります。

 

例えば、心房細動による血栓を防止する薬（抗凝固薬）にはワーファリン（一般名：ワルファリン）、プラザキサ（一般名：ダビガトラン）、イグザレルト（一般名：リバーロキサバン）、エリキュース（一般名：アピキサバン）、リクシアナ（一般名：エドキサバン）などがあります。こうした薬と併用されるのです。

 

もちろんそれだけ出血傾向の副作用は強まりますが、慎重投与によって活用していきます。

 

また、作用機序の異なる血小板凝集抑制薬としてプレタール（一般名：シロスタゾール）やバイアスピリン（一般名：アスピリン）、バファリン配合錠、エパデール（一般名：イコサペント酸エチル）と併用して用いることもあります。

 

なお、ブリリンタ（一般名：チカグレロル）と併用注意の薬としては解熱鎮痛剤（NSAIDs：非ステロイド性抗炎症薬）があります。NSAIDsにはロキソニン（一般名：ロキソプロフェン）、ボルタレン（一般名：ジクロフェナク）、セレコックス（一般名：セレコキシブ）などがあります。

 

これらの薬と併用すると、出血が助長されることがあります。ただ、併用自体は一般的に行われます。

 

脂質異常症（高脂血症）の治療薬であるリポバス（一般名：シンバスタチン）についても、リポバスの血中濃度（血液中の薬物濃度）を上げるリスクがあるので注意です。リポバスはスタチン系薬と呼ばれ、スタチン系薬は脂質異常症治療薬として多用されます。

 

アルコール（お酒）と一緒に飲むことについては、当然ながら推奨されていません。飲酒によって悪影響を及ぼす可能性があります。

 

このように、禁忌の薬（肝代謝酵素CYP3A4に影響を与える薬）には注意が必要であるものの、早期から薬としての効果を示し、血栓の生成を防止する薬がブリリンタ（一般名：チカグレロル）です。