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サムスカ（トルバプタン）の作用機序：心不全治療薬

 

心臓の働きが弱くなり、血液を十分に送り出せない状態を心不全といいます。心不全では血流が滞り、全身の臓器に水分がたまることで浮腫が起こります。

 

そこで、心不全による体液の貯留（浮腫）を改善する薬としてサムスカ（一般名：トルバプタン）が使用されます。サムスカはバソプレシンV₂受容体阻害薬と呼ばれる種類の薬になります。

 

また、肝硬変によって浮腫が引き起こされることもあり、この状態に対してもサムスカ（一般名：トルバプタン）を使用します。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の作用機序

 

心不全によって心臓の収縮力が弱いと、全身へ十分に血液を送り出せません。これは、心臓に血液がなかなか戻ってこないということも意味しています。つまり、全身に水分がたまります。

 

静脈にたくさんの水分（血液）がたまると、その分だけ圧力（血圧）が高くなります。その結果、各臓器の細胞に水分が貯留してしまいます。この状態が浮腫です。体内への水分の貯留により、肝腫大や下肢浮腫、肺うっ血などが引き起こされます。

 

また、肝硬変によって肝臓の機能が低下すると、アルブミンと呼ばれるタンパク質の合成が少なくなります。血液中のタンパク質が減るため、浸透圧の関係で水分が血液中からそれぞれの細胞へと移行しやすくなります。

 

そのため、肝硬変を発症すると手足がむくんだり、腹に水がたまったりします。そこで、体内にたまっている水分を尿として排泄させ、浮腫を改善させるのです。

 

尿は腎臓で作られます。血液が腎臓を通るとき、ろ過することで血液中から老廃物を排除します。この時に作られる原尿は1日に150リットルにもなるといわれています。

 

しかし、これだけの水分を排出しては生命維持ができないため、腎臓でろ過されたときの水分は再び体内へと吸収されます。これを、再吸収と呼びます。

 

腎臓でろ過された物質が膀胱へたどり着くためには、尿管を通る必要があります。この尿管の中でも、膀胱側には「集合管」と呼ばれる部位があります。この集合管で水分の再吸収が行われます。

 

 

つまり、集合管での水分吸収を阻害すれば、その分だけ膀胱に水分が流れることになります。尿の量が増えて体内の水分をたくさん出すことができるため、体内に貯留している水分も少なくなります。

 

そして、集合管に存在し、水分の再吸収に関わる受容体にバソプレシンV₂受容体があります。この受容体を阻害すれば、水分の吸収が起こらなくなります。その結果、尿量を増やすことで体内に貯留している水分の排出が可能になります。

 

このような考えにより、心不全や肝硬変による浮腫を改善する薬がトルバプタン（商品名：サムスカ）です。尿をたくさん出させる作用を「利尿」と呼び、利尿作用を有する薬を利尿薬と呼びます。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の特徴

 

従来の利尿薬は水を排泄すると共にナトリウムやカリウムなどの電解質まで排泄するという性質をもっていました。そのため、副作用として低ナトリウム血症や低カリウム血症などが問題となりました。電解質の低下だけでなく、降圧作用によってめまいやふらつきなどの副作用を引き起こすこともあります。

 

そこで、従来の利尿薬の増量・追加が難しい患者さんに対して、他の作用機序によって利尿作用を有する薬として開発された薬がサムスカ（一般名：トルバプタン）です。

 

バソプレシンV₂受容体を阻害するため、サムスカは電解質（塩分など）に影響を与えずに水分だけを排泄することができます。

 

サムスカは他の利尿薬に追加投与することでも、優れた利尿作用を有する薬です。この時の追加投与によっても、血液中の電解質を低下させないことが分かっています。血管内脱水も比較的少ないとされています。

 

また、肝硬変によってタンパク質の一種であるアルブミンが作られない状態（低アルブミン血症）の患者さんに対しても、サムスカ（一般名：トルバプタン）は優れた利尿効果を有することが示されています。

 

このような特徴により、心不全や肝硬変に伴う体液の貯留（浮腫など）を改善する薬がサムスカ（一般名：トルバプタン）です。

 

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の効能効果・用法用量

 

心不全や肝不全を起こすと体内に水分が溜まっていくため、利尿薬によってこれを排泄していきます。このとき活用される薬としては、ループ利尿薬ラシックス（一般名：フロセミド）、ルプラック（一般名：トラセミド）などがあります。

 

ただ、ループ利尿薬を用いても効果不十分な場合にサムスカ（一般名：トルバプタン）が投与されます。

 

また、遺伝的な理由により、腎臓に多数の嚢胞（のうほう：液体が溜まった袋）が形成されることにより、腎臓の機能が低下していく病気として常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）があります。常染色体優性多発性嚢胞腎では腎不全を起こし、最終的には透析を必要とすることがあります。

 

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）によって嚢胞が作られると腎容積が増え、正常な腎細胞の割合が減って臓器としての働きが落ちていきます。そこで、サムスカ（一般名：トルバプタン）を投与することで尿を出させるようにします。

 

なお、サムスカを投与するとき、どの病気を発症しているのかによって薬の投与量が異なってきます。

 

・心不全による体液貯留

 

心不全が原因で体内に水分が溜まっている場合、サムスカ15mgを1日1回投与します。症状などによっては、15mgよりも少ない量を使用することもあります。

 

心不全には急速に症状が進行する急性心不全と症状がゆっくり進行する慢性心不全があります。このうち、急性心不全にサムスカを投与したとき、尿量は多くなるものの予後（病気の経過）は改善しないという報告があります。そのため、主に慢性心不全患者にサムスカが活用されます。

 

ちなみに、急性心不全の早期には利尿作用と血管拡張作用を併せもつハンプ（一般名：カルペリチド）が多用されます。

 

・肝不全による体液貯留

 

肝不全が原因で体内に水分が溜まっている場合、サムスカ7.5mgを1日1回投与します。肝硬変による難治性腹水など、肝機能低下による水分貯留を改善させます。

 

・常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）による体液貯留

 

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）への服用開始時はサムスカ1日60mgを2回に分けて服用します。このときは朝45mg、夕方15mgに分けて使用していきます。これを、1週間以上投与していきます。

 

その後、副作用などの観点から問題ないと判断された場合、1日90mg（朝60mg、夕方30mg）に増量します。これについても問題ないと判断された場合、1週間以上の期間をあけてさらに増量し、1日120mg（朝90mg、夕方30mg）にします。1日の最高投与量は120mgまでです。

 

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は患者数の少ない難病であり、そうした患者さんに対して活用されます。心不全や肝不全患者にも投与されるのでオーファンドラッグ（希少疾病医薬品）というわけではないですが、難病患者を救う薬でもあります。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）には7.5mg、15mg、30mg、細粒1%があるため、症状に応じて使い分けていきます。

 

効能効果	錠7.5mg	錠15mg	錠30mg	細粒1%
心不全	○	○	－	○
肝不全	○	－	－	○
常染色体優性多発性嚢胞腎	○	○	○	○

○：効能あり、－：効能なし

 

・サムスカ使用の注意点

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）を使用するとき、心不全や肝不全患者では特に理由がない場合は朝（午前中）に服用します。夜間の排尿を防ぐためです。夜間排尿が多くなると、夜にトイレのために起きる必要があるので不眠を招いてしまいます。

 

服用は食後が一般的ですが、食前や空腹時（食間）であっても服用できます。サムスカは食事の影響をほとんど受けないからです。

 

また、サムスカを利用するときはループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、抗アルドステロン薬などの利尿薬と併用して活用します。

 

ループ利尿薬にはラシックス（一般名：フロセミド）、ルプラック（一般名：トラセミド）などがあります。サイアザイド系利尿薬にはフルイトラン（一般名：トリクロルメチアジド）などがあります。抗アルドステロン薬にはアルダクトンA（一般名：スピロノラクトン）、セララ（一般名：エプレレノン）などが知られています。

 

水分を排泄する作用があるため、口渇（のどが渇く）などの副作用が表れ、症状が持続する場合は減量を検討する必要があります。

 

なお、患者さんによっては一包化や半錠、粉砕などを行うことがあります。サムスカは一包化や粉砕などをしても問題ありません。

 

ただ、サムスカは「口渇を感じない人」「水分摂取が困難な患者」へ使用禁忌です。そのため、胃ろう患者を含め経管投与によって薬を使用する人の場合、禁忌の対象になる可能性があります。簡易懸濁法を実施しても問題ない薬ですが、投与対象の患者さんが禁忌かどうかを見極める必要があります。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の副作用

 

尿量を増やす作用があるため、サムスカ（一般名：トルバプタン）には尿に関する副作用が多くなります。主な副作用としては、口渇、頻尿、多尿、頭痛・めまい、多飲症、便秘、疲労、尿酸値の上昇、血中クレアチニン上昇が知られています。

 

また、その他の副作用には睡眠障害（不眠、傾眠）、不安、うつ病、性欲減退、食欲不振、悪心・嘔吐（吐き気）、下痢、消化管運動障害、発熱、血圧上昇、血圧低下、動悸、脱水、尿素窒素（BUN）上昇、高カリウム血症、糖尿病、痛風、緑内障、腎臓痛、発疹・薬疹、かゆみ、じんましんなどがあります。

 

体内の脱水が進むと、それに伴って腎機能が落ちてきます。そのため、重大な副作用に腎不全があります。また、血液中のナトリウムやカリウムの濃度が高くなることにより、不整脈などの症状を引き起こすことがあります。

 

口渇感が続く場合、重大な副作用である高ナトリウム血症を引き起こすことがあります。脱水症状が表れた場合、薬の投与は中止して輸液などを含めた水分補給をします。水分が少なくなることで過度の血圧低下や不整脈（心室細動、心室頻拍）が見られた場合も投与中止です。

 

水分が少なくなることで急に血液が濃縮された場合、血栓（血の塊）を生じることで血栓塞栓症を発症することもあります。血栓ができて脳を詰まらせて脳梗塞を発症させることがあれば、末梢（手足など）の血管を詰まらせることもあります。

 

その他、肝機能障害、肝性脳症、汎血球減少、血小板減少なども重大な副作用です。

 

なお、サムスカは尿量を増やす薬ですが、十分に水分摂取をすることが推奨されています。就寝前にはコップ1～2杯の水分補給をするなど、脱水症状を避けるために水分をとる必要があります。

 

・採血による血液検査

 

ここまで述べてきたような副作用があるため、サムスカを使用するときは定期的な血液検査を実施し、肝機能検査や血清ナトリウム濃度の測定を行う必要があります。血液検査は毎月行われ、肝機能検査であれば「AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン」などの値を検査します。

 

特に投与初期では入院下で薬を使用する必要があり、24時間以内に強い利尿作用が表れるため、投与開始4～6時間後と8～12時間後に血清ナトリウム濃度を測定します。

 

また、例えば心不全患者では採血による血液検査を毎日実施し、その後もサムスカを継続する場合は定期的な検査を行っていきます。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の飲み合わせ（相互作用）

 

サムスカに併用禁忌の薬はありませんが、併用注意の薬は存在します。つまり、薬同士の飲み合わせを考慮したうえで服用しなければいけません。

 

薬を服用した後、代謝・排泄されることで不活性化されていきます。このとき、サムスカ（一般名：トルバプタン）の不活性化には肝臓での代謝酵素が深く関わっています。このときの代謝酵素としてCYP3A4が関わっています。

 

ただ、中にはCYP3A4の働きを阻害する薬が存在します。そうした薬と併用するとサムスカの代謝がうまく行われなくなり、血中濃度（血液中の薬物濃度）が高くなって副作用が強く表れるようになります。

 

こうしたCYP3A4の働きを阻害する薬としては、以下のようなものがあります。

 

 

例えば、強力にCYP3A4を阻害するケトコナゾールとサムスカを併用したとき、サムスカの最高血中濃度は3.5倍になり、薬の総利用量（AUC）は5.4倍になったことが分かっています。

 

グレープフルーツジュースについても、併用することでサムスカの最高血中濃度が1.9倍、薬の総利用量（AUC）は1.6倍になりました。

 

※アルコール（お酒）との併用は推奨されませんが、お祝いの席など少し飲むくらいなら大丈夫だとされています。

 

また、中にはCYP3A4の量を増やす薬も存在します。これらの薬と併用すると、サムスカの代謝が活発になって薬の作用が減弱する恐れがあります。このような薬には以下のようなものがあります。

 

 

その他、カリウム製剤などサムスカには併用注意の薬がいくつか存在します。

 

高齢者への使用

 

高齢者では生理機能が低下しているため、脱水症状を起こしやすいです。

 

高齢者では普通に生活をしていても脱水症状に陥ることがあるため、サムスカ（一般名：トルバプタン）を投与するときは特に注意して使用しなければいけません。

 

小児（子供）への使用

 

小児に対してサムスカ（一般名：トルバプタン）を使用することについては、臨床試験などでの使用経験はありません。ただ、うっ血性心不全など子供が心不全を起こしており、他の利尿薬で対応できない場合は小児へサムスカを活用することがあります。

 

他の研究では、小児薬用量としてサムスカを「0.1～0.3mg/kg/日」で使用された報告があります。低用量でサムスカを活用することで、尿量増加や体重減少などの効果を得ることに成功しています。

 

妊婦・授乳婦への使用

 

妊娠中の方がサムスカ（一般名：トルバプタン）を服用するのは禁忌です。そのため、妊婦がサムスカを服用してはいけません。ヒトでは分かっていませんが、動物実験ではサムスカを投与することで催奇形性や胚・胎児死亡が確認されています。

 

また、授乳中の方についても授乳を避けるようにされています。動物実験において、血中濃度（血液中の薬物濃度）に比べて、乳汁中では約1.5倍高い濃度のサムスカが検出されています。母乳へサムスカが移行するため、授乳中の方は服用を避けます。

 

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の効果発現時間

 

それでは、サムスカ（一般名：トルバプタン）を服用したときの作用時間や効果発現時間はどれくらいなのでしょうか。

 

サムスカを服用したとき、血中濃度（血液中の薬物濃度）が最高値に到達する時間は1.0～4.0時間です。また、半減期（薬の濃度が半分になる時間）は3～4時間ほどです。

 

そのため、薬を服用して1時間ほどで効果が表れ、12～16時間経過したら多くの薬が体外へ排泄されるようになります。

 

ただ、高用量のサムスカを投与したり肝性浮腫の患者さんに使用したりした場合、半減期が9時間ほどに伸びることがあります。これはつまり、それだけ薬の効果が長く続くようになることを意味しています。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の働き

 

心不全や肝硬変などで体内に水分が溜まると、それだけ体重増加につながります。そこでサムスカ（一般名：トルバプタン）を服用すれば、体内の無駄な水分を排泄するので体重減少につながります。

 

臨床試験ではうっ血性心不全患者を対象にサムスカ15mgを1日1回7日間投与することにより、体重を1.54kg減少させ、プラセボ（偽薬）に比べて有位な効果が認められています。このときは胸水・腹水、肝腫大、下肢浮腫（むくみ）なども解消させます。

 

また、肝硬変による肝性浮腫の患者にサムスカ7.5mgを1日1回7日間投与することで、体重を1.95kg減らし、プラゼボに比べて有意な効果が確認されました。腹水・胸水、腹囲、下肢浮腫が改善しただけでなく、腹部膨満感、倦怠感、寝た状態での圧迫感、呼吸困難感、全身状態なども緩和したことが分かっています。

 

さらに、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）では、嚢胞によって腎臓の容積が大きくなっていきます。このとき、サムスカを投与した群では「両側の腎臓容積が1年で2.8%増加」であったものの、プラゼボ群では「両側の腎臓容積が1年で5.5%増加」であり、サムスカの投与によって腎臓の肥大を抑制できることが分かっています。

 

このときはサムスカの投与により、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）による腎機能悪化、腎臓痛、高血圧悪化、アルブミン尿悪化のリスクも減少しました。

 

※サムスカによって体重が減ってやせることにはなりますが、体内の水分が減るだけなので脂肪燃焼したわけではありません。

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の処方日数

 

心不全や肝不全の患者さんの場合、サムスカは長期間服用する薬ではなく、漫然と投与しないようにされています。臨床試験においても、2週間を超えた使用経験はありません。

 

ただ、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の患者さんではサムスカを継続して服用していきます。このとき、前述の通り副作用の観点で毎月採血して血液検査を実施することが望ましいことから、処方日数は長くても30日（一ヵ月分）であることが望ましいと考えられます。

 

肺高血圧症への使用

 

場合によっては、サムスカは他の病気に対して使用されることがあります。例えば、肺動脈（心臓から肺に血液を送る動脈）が狭くなっていることにより、肺動脈が高血圧状態になる病気として肺動脈性肺高血圧症があります。

 

肺動脈性肺高血圧症によって心不全（右心不全）などの症状が起こったとき、水分の体内貯留が起こります。そこで利尿薬を活用しますが、このときサムスカ（一般名：トルバプタン）が有効であるという報告があります。

 

他には、がん性腹水・がん性浮腫などにもサムスカを用いることもあります。がん性腹膜炎によって腹水や浮腫（むくみ）を生じるため、水分排泄を行うのです。

 

サムスカの類似薬

 

サムスカ（一般名：トルバプタン）の類似薬としては、フィズリン（一般名：モザバプタン）があります。サムスカと同じようにバソプレシンV₂受容体に作用し、尿量を増やします。

 

フィズリン（一般名：モザバプタン）は抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）という病気に使用されます。患者数の少ない難病治療薬であるため、フィズリンはオーファンドラッグ（希少疾病医薬品）に分類されます。

 

SIADHでは尿量を減らすバソプレシンというホルモンが過剰に分泌されることで、尿量が少なくなっています。これによって水分貯留や低ナトリウム血症が起こり、脳浮腫や頭痛、吐き気・嘔吐、眠気などの症状が起こります。そこで、フィズリン（一般名：モザバプタン）を投与して症状を改善させます。

 

このような特徴により、体内の水分排泄を促すことで浮腫や腹水などさまざまな症状を改善する薬がサムスカ（一般名：トルバプタン）です。作用の強い薬であるため、使用の際は注意が必要です。