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役に立つ薬の情報~専門薬学

薬物代謝(シトクロムP450など)

 

 シトクロムP450(CYP)の働き
薬物が体内に入ると、必ず代謝される。このとき、薬物代謝に最も重要となるのがシトクロムP450(CYP)である。

 

薬物の多くは脂溶性が高い。なぜならば、多くの薬物は脂質二重膜を通過して作用するからである。細胞膜を通過するには、脂溶性が高い方が有利なのである。

 

薬物が代謝・排泄されるとき、主に腎臓を介して排泄される。腎臓から排泄されるということは、水溶性を高めておかなければならない。そこで、薬物代謝・排泄のメカニズムとしては薬物の水溶性を高め、体外へ排泄しやすいように分子構造を変化させるのである。

 

薬物の分子構造内に「-OH」や「-COOH」などの基があれば、これら水溶性の基をもとにして分子自体の水溶性を高めれば良い。しかし、炭素骨格ばかりの構造を持つ薬物であるなら、通常の酵素では代謝することができない。

 

そこで、シトクロムP450が必要となるのである。シトクロムP450は「炭素骨格に対する代謝酵素」であり、一酸素添加酵素と呼ばれている。

 

 シトクロムP450による代謝活性化と遺伝多型
シトクロムP450の作用により、薬物は代謝されてその活性を失う。しかし、代謝されることによって活性化する場合もある。

 

例えば、チオペンタールはペントバルビタールへと代謝される。また、パラチオンはパラオキソンへと代謝されて毒性を発揮するするようになる。

 

 CYPによる代謝活性化

 

シトクロムP450には個体差や人種差がある。例えば、日本人の約20%でCYP2C19が遺伝的に欠損しているが、欧米白人の欠損率は5%以下である。

 

このように、個々人によってシトクロムP450の発現が異なっているのである。

 

 ・ベンツピレンの活性化
ベンツピレンは発がん性をもつ物質であるが、これはベンツピレンがシトクロムP450によって代謝されることで発がん性を発揮するようになるのである。

 

ベンツピレンには湾領域(Bay region)があり、代謝活性化によってこの部分と塩基が結合するようになる。これによってDNAの「インターカレーションによるフレームシフト」や「APサイト形成による塩基対置換」が起こる。

 

 ベンツピレン活性化

 

 アルコール(エタノール)の代謝
エタノールはADH(アルコール脱水素酵素)によって酸化され、アセトアルデヒドとなる。このアセトアルデヒドが悪酔いの原因であり、アセトアルデヒド分解酵素の活性によって酒に強いかどうかが決定する。

 

 アルコールの代謝

 

アセトアルデヒドはALDH(アセトアルデヒド脱水素酵素)によって、酢酸へと分解される。この酸化は主に細胞質に存在するALDH1とミトコンドリアに存在するALDH2が関与する。特にミトコンドリアのALDH2は酸化効率の良い酵素であり、よく働いてくれる。

 

しかし、日本人の約40%でALDH2が遺伝的に欠損している。そのため、日本人には生まれつき酒に弱い人が多いのである。

 

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